Alors que Sam est parti chercher son père sans Dean, il croise Meg sur la route et font connaissance. Aux premiers abords, elle semble être une jeune femme très gentille avec une forte personnalité mais on se rend vite compte qu'elle cache bien son jeu. En réalité, Meg est possédée par la fille du démon aux yeux jaunes et n'a qu'une obsession : se servir de Sam et Dean pour tuer John et ses fils. Sa rencontre avec Sam n'était donc pas un pur hasard.
Jessica était étudiante dans la même université que Sam. Ils sortaient ensemble depuis 2 ans. Elle l'encourageait à poursuivre ses études à l'école de droit. Sam ne lui a jamais avoué ce qu'il faisait avec son père et son frère avant d'aller à l'université, raison pour laquelle il ne parlait jamais de sa famille. Jessica est morte le même jour que Mary, à 22 ans d'écart. Sam la retrouva accrochée au plafond de leur chambre alors qu'il rentrait d'un travail avec Dean. C'est d'ailleurs son frère qui le sorti des flammes qui firent disparaître Jessica. Elle fut le grand amour de sa vie. C'est sa mort qui décide Sam à renouer avec sa vie passée qu'il déteste tant et qu'il pensait ne plus jamais vivre...
John, le père de Dean et Sam, est un ancien soldat de l'armée Américaine qui a dû élever seul ses garçons après le meurtre de sa femme. Il n'aura dès lors qu'un unique but, celui de retrouver et de tuer la créature surnaturelle qui a boulversé sa vie, et ce, au détriment de l'éducation de ses fils. Il les entraîne sur les routes et les élève comme des soldat en leur apprenant tout ce qu'il découvre sur le surnaturel. C'est à cause de sa disparition que Dean et Sam sont amenés à repartir sur les routes ensemble.
Mary est la femme de John et la mère de Dean et Sam. Elle meurt dans la nurserie de Sam, au-dessus de son berceau, alors qu'elle surprend un étranger penché au-dessus du bébé. C'est John qui la découvre accrochée au plafond, morte, lorsque tout prend feu. C'était une femme prête à tout pour ses enfants, elle le montre à plusieurs reprises. John et elle étaient très heureux ensemble.
Sam est né le 2 mai 1983 à Lawrence (Kansas). A la différence de Dean, il préfère mener une vie rangée et se consacrer à ses études. La mort de sa petite amie Jessica, tuée par le même démon responsable de la mort de sa mère 20 ans plus tôt, permet à Sam de trouver la motivation pour arpenter les routes du pays avec son frère à la recherche de leur père disparu et du démon qui a détruit leur famille. En chemin, il vient en aide aux personnes victimes des forces du Mal. Bien vite, Sam découvre qu'il est étrangement lié à ce qui se prépare dans l'ombre...